女神颜宁再次发外重量级收获 为心脏病治疗奠定基础

时间:2019-07-09 19:42 点击:157

RyR2活性的准确调节对于每次心跳都是至关主要的, RyR2的变态运动与危及生命的心律变态有关。高电导细胞内钙(Ca2 )通道RyR2对于心肌的激发和紧缩的耦相符是必不走少的。在各栽调节剂中,钙调蛋白(CaM)以Ca 2 倚赖性手段调节RyR 2。

2019年7月5日,原清华大学颜宁(清华大学第一单位)等人Nature 在线发外题为“Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin”的钻研论文,该钻研报道了RyR2的8个冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,它们共同展现了分歧式样CaM的分子识别特征,并挑供了对CaM对RyR2通道门控的调节的见解。Apo-CaM和Ca2 -CaM结相符由手柄,螺旋和中央区域形成的悠久裂缝中的分歧但重叠的位点。RyR2上CaM结相符位点的变化受Ca2 与CaM结相符而不是RyR2的限制。Ca2 -CaM诱导各个中央结构域的旋转和域内移位,导致PCB95和Ca2 激活的通道的孔闭相符。相比之下,ATP,咖啡因和Ca2 激活通道的孔在Ca2 -CaM存在下保持盛开,这外明Ca2 -CaM是RyR2门控的很众竞争调节剂之一。

颜宁

L型电压门控Ca2 (Cav)通道由各栽化相符物调节,例如1,4-二氢吡啶(DHP),苯并硫氮杂卓(BTZ)和苯基烷基胺(PAA),其中很众已被用于外征通道性质和用于治疗高血压和其他疾病。2019年5月30日,颜宁(清华大学为第一通讯单位)及吴建平共同通讯在Cell 在线发外题为“Molecular Basis for Ligand Modulation of a Mammalian Voltage-Gated Ca2 Channel”的钻研论文,该钻研通知了Cav1.1与拮抗药物硝苯地平,地尔硫卓和维拉帕米的复相符物的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,分辨率别离为2.9Å,3.0Å和2.7Å;Cav1.1与DHP激动剂Bay K 8644复相符物的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,分辨率为2.8Å。地尔硫卓和维拉帕米穿过孔域的中央腔,直接阻断离子排泄。尽管硝苯地平安Bay K 8644在重复III和IV的界面处占有相通的位点,但和谐细节声援以前的功能不都雅察。这些结构阐清新分歧Cav配体的作用模式,并为结构引导的药物发现竖立了框架。总之,结构钻研阐清新三栽临床行使的拮抗剂和原型激动剂在原子程度上识别和调节L型Cav通道的分子基础,并为大量实验和临床数据挑供结构注释。这些结构为异日针对Cav通道病的药物发现奠定了基础。2019年5月24日,颜宁及龚欣共同通讯在Nature Communications在线发外题为“Inhibition of tetrameric Patched1 by Sonic Hedgehog through an asymmetric paradigm”的钻研论文,该钻研通知四聚体Ptch1与Sonic hedgehog(ShhNp)的棕榈酰化N-末了信号传导结构域的冷冻-EM结构,以4:2的化学计量比复相符。该结构表现四个Ptch1被结构为二聚体的松散二聚体,每个二聚体议定两个分歧的按捺界面与一个ShhNp结相符,一个主要议定ShhNp的N-末了肽和棕榈酰基片面,另一个议定ShhNp上的Ca2 介导的界面。该结构阐清新Ptch1的四聚体拼装,并挑出了Hh配体的偏差称作用模式,用于按捺Ptch1的湮没胆固醇转运活性。总之,与棕榈酰化ShhN以4:2化学计量比复相符的四聚体Ptch1的结构进一步完善了Ptch1和Shh之间相互作用的分子图谱,为异日钻研Hh信号传导设定了主要的框架。

这也是颜宁团队继2019年开年以来2篇Science后,颜宁团队Science背靠背同期发外2篇论文,阐述离子通道结构,在结构生物学钻研周围又一次取得新收获。

文章截图

心肌紧缩是由Ca2 进入细胞质引首的,最初来自细胞外环境,由Cav1.2介导,随后由肌浆网Ca2 蓄积,由RyR2介导。 Ryanodine受体是已知最大的离子通道,由分子量大于2兆道尔顿的同源四聚体构成。超过80%的蛋白质折叠成众结构域,感知与各栽调节剂的相互作用,从离子到蛋白质。 RyR2活性的准确调节对于每次心跳都是至关主要的, RyR2的变态运动与危及生命的心律变态有关。

RyR2-CaM复相符物的Cryo-EM结构

17kDa的CaM蛋白是一栽主要的钙传感器,在大无数钙信号传导事件中首偏主要作用。 CaM由大致对称的N-和C-末了叶构成,议定软性铰链连接。每个叶能够议定两个EF-手(螺旋E和F-手)基序与两个Ca2 离子相符作,具有微摩尔周围的结相符亲和力。在Ca2 结相符后,两个叶中的几个疏水残基的袒露促进CaM与靶序列的结相符。 CaM与ryanodine受体直接相互作用,CaM-RyR的化学计量比为1:1,在纳摩尔周围的结相符亲和力。

CaM和RyR2之间的接口

然而,CaM对ryanodine受体的调节是同栽型特异性的。 CaM表现RyR1的双相调节,行为纳摩尔程度的Ca2 (apo-CaM)的弱激活剂和微摩尔程度的Ca2 (Ca2 -CaM)的按捺剂。相逆,apo-CaM对RyR2异国作用或按捺作用,而Ca2 -CaM按捺RyR2。 CaM还被表明有助于终止存储过载诱导的Ca2 开释(SOICR)。 CaM和RyR2之间的变态相互作用与心力枯竭有关,CaM-RyR2相互作用受损的纠正能够行为压力超负荷引首的心力枯竭致物化性心律变态的治疗。

Ca2 负载后CaM结相符位点移位的分子基础

RyR-CaM复相符物的结构外征限制于矮分辨率电子显微镜图,其外明在RyR1中对于apo-和Ca2 -CaM存在两个重叠但分歧的结相符位点。对答于RyR1的残基3614-3643(RyR2的中央结构域中的残基3581-3612)的肽结相符apo-CaM和Ca2 -CaM。与肽结相符的Ca2 -CaM的晶体结构展现了肽的N和C末了的疏水锚,其别离原谅Ca2 -CaM的C-和N-叶。

议定CaM调制RyR2的暗示图

为了阐明CaM对RyR2的调节,该钻研报道了RyR2的8个冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,它们共同展现了分歧式样CaM的分子识别特征,并挑供了对CaM对RyR2通道门控的调节的见解。Apo-CaM和Ca2 -CaM结相符由手柄,螺旋和中央区域形成的悠久裂缝中的分歧但重叠的位点。RyR2上CaM结相符位点的变化受Ca2 与CaM结相符而不是RyR2的限制。Ca2 -CaM诱导各个中央结构域的旋转和域内移位,导致PCB95和Ca2 激活的通道的孔闭相符。 相比之下,ATP,咖啡因和Ca2 激活通道的孔在Ca2 -CaM存在下保持盛开,这外明Ca2 -CaM是RyR2门控的很众竞争调节剂之一。

参考新闻:

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1377-y


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